�nderung der Arzneimittel-Richtlinien
Dtsch Arztebl 2000; 97(25): A-1771 / B-1497 / C-1395
BEKANNTGABEN DER HERAUSGEBER: Bundes�rztekammer
Der Bundesausschuss der �rzte und Krankenkassen hat in seiner Sitzung am 16. Februar 2000 beschlossen, die Anlage 4 der Richtlinien des Bundesausschusses der �rzte und Krankenkassen �ber die Verordnung von Arzneimitteln in der
vertrags�rztlichen Versorgung (Arzneimittel-Richtlinien/AMR) in der Fassung vom 31. August 1993 (BAnz.
S. 11 155), zuletzt ge�ndert am 3. August 1998 (BAnz. S. 14 491), Anlage 4 zu-
letzt ge�ndert am 10. 12. 1999 (BAnz
S. 5 777f) wie folgt zu �ndern bzw. zu erg�nzen.
1. Clopidogrel
(z. B. Plavix�, Iscover�)
Indikation
Verminderung arteriosklerotischer Ereignisse (Myokardinfarkt, isch�mischer Schlaganfall, vaskul�r bedingter Tod) bei Patienten mit bekannter
symptomatischer Arteriosklerose, definiert durch einen isch�miebedingten Schlaganfall (7 d bis 6 Mon zur�ckliegend), Myokardinfarkt (bis 35 d zur�ckliegend) oder nachgewiesene PAVK.
Im Handel sind zwei Pr�parate als Filmtabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 75 mg Clopidogrel (Iscover�, Plavix�). Die Salzform ist in beiden Pr�paraten als Hydrogensulfat identisch.
Wirkung
Clopidogrel hemmt irreversibel die Thrombozyten-Aggregation durch selektive Bindung an den mit der
Adenylatcyclase gekoppelten ADP-Rezeptor an der Thrombozyten-Oberfl�che. Dadurch wird die Bindung von Fibrinogen an die Pl�ttchenoberfl�che unterdr�ckt. Clopidogrel interagiert nicht direkt mit dem GP IIb/IIIa-Rezeptor auf der Pl�ttchenoberfl�che.
Wirksamkeit
Obwohl in mehreren kleineren Studien die Wirksamkeit von Clopidogrel (Clop) bereits nachgewiesen wurde, ist der therapeutische Vergleich mit Acetylsalicyls�ure (ASS) in der CAPRIE-Studie an 19 185 Patienten �ber einen Zeitraum
von knapp zwei Jahren mit nachgewiesenen arteriosklerotischen Prozessen von besonderem Gewicht. Verglichen wurde die Wirksamkeit von Tagesdosen von 75 mg Clop mit 325 mg ASS. Prim�rer kombinierter Endpunkt war das Auftreten von isch�mischem Insult, Myokardinfarkt oder Tod durch ein vaskul�res Ereignis. Isch�mische Ereignisse traten pro Jahr bei 5,32 Prozent (n = 9 599; Clop) vs. 5,83 Prozent (n = 9 586; ASS) auf (p = 0,043), davon t�dliche Ereignisse insgesamt bei 32,8 Prozent (Clop) vs. 31,4
Prozent (ASS). Damit verhinderte die Clopidogrelbehandlung j�hrlich 24 gr��ere Ereignisse pro 1 000 Patienten, w�hrend es unter ASS nur 19 Ereignisse waren. Ohne Unterschied war einer der sekund�ren Endpunkte, die Gesamtmortalit�t, in beiden Gruppen (3,05 vs. 3,11 Prozent pro Jahr; Clop vs. ASS). Eine �berlegenheit von Clopidogrel �ber ASS bzgl. der prim�ren Endpunkte zeigte sich bei der gesonderten Betrachtung von Subgruppen bei Patienten mit vorbestehender PAVK (3,71 vs. 4,86 Prozent; Clop vs.
ASS; p = 0,0028), nicht aber bei solchen mit vorherigem Myokardinfarkt oder Schlaganfall.
In CAPRIE waren Neutropenien unter Clopidogrel nicht h�ufiger als unter ASS (0,1 Prozent vs. 0,17 Prozent, Clop vs. ASS). Gegen�ber Ticlopidin weist Clopidogrel nach der derzeitigen Studienlage Vorteile auf, weil es in geringeren Dosen st�rker wirksam ist und Neutropenien bzw. Leukozytenst�rze weniger h�ufig ausl�st (0,1 vs. 0,9 Prozent; Clop vs. Ticlopidin).
Risiken �
ggf.
Vorsichtsma�nahmen
Unerw�nschte Wirkungen: gelegentlich Blutungen (Magen-Darm, Unterhautgewebe, Nasenbluten, H�maturie, Blutungen in die Konjunktiven), Neutropenien sehr selten (< 0,1 Prozent der bisher Behandelten), gastrointestinale Beschwerden (�belkeit, Erbrechen, Diarrh�, selten Obstipation) bei insgesamt 15 Prozent der in der CAPRIE-Studie behandelten Patienten. Hautr�tungen (und selten Hautausschl�ge) treten bei etwa sechs Prozent der Patienten auf. Benommenheit, Schwindel und
Par�sthesien sind selten.
Kontraindiziert bei schweren Funktionsst�rungen der Leber, akuten Blutungen (z. B. aus Magen-Duodenal-Ulzera oder intrakraniellen Blutungen). Die Gabe innerhalb der ersten Tage nach einem Myokardinfarkt oder isch�mischen Insult, nach PTCA, Bypass-Operation, anderen operativen Eingriffen oder bei instabiler Angina pectoris ist nur unter streng kontrollierten Bedingungen m�glich.
Begleitbehandlung: Bei Behandlung mit anderen Antikoagulantien (Acetylsalicyls�ure,
Heparin, Hirudin, Kumarin-Antikoagulantien), nichtsteroidalen Antirheumatika oder nach einer fibrinolytischen Therapie ist auf eine erh�hte Blutungsgefahr zu achten und deshalb die Behandlung mit Clopidogrel gegebenenfalls nicht einzuleiten.
Empfehlungen zur wirtschaftlichen Verordnungsweise
Angesichts der fast identischen Wirksamkeit von Clopidogrel und Acetylsalicyls�ure sowie der hohen Kosten (s. Tabelle 1) sollte die Indikationsstellung f�r Copidogrel sehr restriktiv erfolgen,
zumal Langzeiterfahrungen bzw. Studienergebnisse �ber eine lebenslange Einnahme noch nicht vorliegen. Nach wie vor sollte Acetylsalicyls�ure zur prophylaktischen Behandlung von Zust�nden nach einem Myokardinfarkt oder isch�mischen Insult im Sinne der Verhinderung eines Zweitereignisses verwendet werden. Ausgenommen davon w�ren durch ASS ausgel�ste Unvertr�glichkeitserscheinungen einschlie�lich Allergien oder Asthma bronchiale. !
In jedem Fall sollte eine Neueinstellung auf Ticlopidin � wenn
ASS nicht indiziert ist � durch Clopidogrel ersetzt werden, um die gefahrvollen Neutropenien zu vermeiden.
Zusammenfassend stellt Clopidogrel eine Alternative zu Acetylsalicyls�ure f�r die Langzeit-Anwendung als Thrombozyten-Aggregationshemmer dar, wobei die geringf�gig bessere Wirksamkeit bei unterschiedlichem Nebenwirkungs-Profil anzuf�hren ist, jedoch die erheblich h�heren Kosten zu ber�cksichtigen sind.
Kosten
Clopidogrel ist in Form von N3-Packungen mit 84 Tabletten � 75 mg
zu einen Preis von 469,59 DM im Handel. Rechnet man mit Tagesdosen von einer Tablette t�glich, ergeben sich j�hrliche Behandlungskosten von 2 040,48 DM. Im Vergleich dazu kostet die j�hrliche Behandlung mit Acetylsalicyls�ure bei Verordnung von N3-Packungen und bei Gabe von 300 mg t�glich im g�nstigsten Fall 32,85 DM. Clopidogrel ist demnach um mehr als 62-mal teurer.
2. Zanamivir
(z. B. Relenza�)
Indikation
In Deutschland ist Zanamivir seit dem 1. Oktober 1999 zur Behandlung
der Influenza A und B bei Erwachsenen und Jugendlichen ab zw�lf Jahren mit typischen Grippe-Symptomen, wenn Influenza in der Region zirkuliert, unter dem Namen Relenza� im Handel. Es ist ausschlie�lich zur Behandlung und nicht zur Prophylaxe zugelassen. Zanamivir wird zweimal t�glich �ber f�nf Tage inhaliert. Die Behandlung sollte so fr�h wie m�glich innerhalb von 48 Stunden nach Einsetzen der ersten Symptome beginnen.
Wirkungen
Zanamivir ist ein selektiver, kompetitiver Hemmstoff
des Enzyms Neuraminidase, das sich auf der Oberfl�che der Influenza-Viren befindet. Die virale Neuraminidase spielt u. a. eine wichtige Rolle bei der Freisetzung von neu gebildeten Viren aus infizierten Zellen. Durch die Blockade kann das Virus sich nicht von der Zelle l�sen und somit keine weiteren Zellen infizieren. Zudem scheint der Zugang der Viren durch den Mucus zur Oberfl�che von Epithelzellen beeintr�chtigt zu werden, sodass eine Virusinfektion anderer Zellen erschwert wird und die
Replikation auf das Oberfl�chenepithel des Respirationstraktes begrenzt bleibt.
Wirksamkeit
In drei Placebo-kontrollierten Studien der Phase III mit �ber 1 500 Patienten waren ca. 1 160 mit Grippeviren infiziert, davon 89 Prozent mit Influenza A und elf Prozent mit Influenza B. Prim�rer Endpunkt der Untersuchungen war die Zeit bis zur Symptomerleichterung. Zwei Studien konnten eine signifikante �berlegenheit der Zanamivirbehandlung gegen�ber Placebo nachweisen, w�hrend die gr��te
Studie ebenso wie eine kleinere Phase II Untersuchung kein Signifikanzniveau erreichte. Eine kombinierte Analyse aller behandelten Patienten zeigte im Median eine Reduktion der subjektiven Grippesymptome um 1,5 Tage. Ein Behandlungserfolg bei Patienten mit afebrilem Krankheitsbild (< 37,8 C) ist nicht dokumentiert worden. Risikopatienten, die eine erh�hte Komplikations- und Mortalit�tsrate bei Influenza aufweisen, wie S�uglinge, Kleinkinder, �ltere Personen, Patienten mit pr�disponierenden
Grunderkrankungen wie eingeschr�nkte Lungenfunktion, angeborenen oder erworbenen Herzkrankheiten und Immundefekten, wurden nur in geringer Anzahl in die Untersuchung eingeschlossen, sodass valide Aussagen bez�glich der Wirksamkeit bei diesen besonders gef�hrdeten Patientengruppen fehlen.
Das Ausma� der Resistenzentwicklung bei klinischer Anwendung ist noch unklar.
Risiken �
ggf. Vorsichtsma�nahmen
Die Substanz erwies sich als gut vertr�glich. Die h�ufigsten unerw�nschten
Ereignisse betrafen typische Anzeichen und Symptome der Influenza. Allerdings liegen bisher keine ausreichenden Erfahrungen zur Vertr�glichkeit bei Patienten �ber 65 und unter zw�lf Jahren sowie insbesondere mit chronisch pulmonalen Erkrankungen vor.
Kontraindiziert ist Zanamivir bei bekannter �berempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile des Medikamentes. W�hrend der Stillzeit wird die Anwendung nicht empfohlen. Auch w�hrend der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.
F�r Kinder unter
zw�lf Jahren ist die Wirksamkeit und Vertr�glichkeit bisher nicht ausreichend gepr�ft.
Empfehlungen zur wirtschaftlichen Verordnungsweise
Klinisch ist z. Zt. zu Beginn eines fieberhaften Infekts die exakte Diagnose einer Influenza A oder B unter Praxisbedingungen nicht zu stellen. Voraussetzung f�r den Einsatz von Zanamivir ist jedoch die fr�hzeitige klinische Diagnose einer echten Influenza A oder B.
Bisher ist, anders als f�r die Impfung, eine Reduktion von Komplikationen und
Sterblichkeit in der Gruppe der Risikopatienten nicht belegt. Die Wirksamkeit setzt einen fehlerfreien Gebrauch des Diskhalers voraus, was eine hinreichende Schulung des Patienten bedingt. Die Daten zur Influenza B sind sp�rlich.
Die Behandlung mit Zanamivir ist, au�er in besonderen Fallkonstellationen (z. B. bei Patienten, die aufgrund individueller Unvertr�glichkeit nicht geimpft werden k�nnen oder bei einer Epidemie mit nachgewiesenem Virusshift) nicht zweckm��ig.
Kosten
Die
f�nft�gige Anwendung von Zanamivir (zweimal t�glich zwei Inhalationen) dient der Behandlung der aktuellen Infektion und bietet, anders als die Impfstoffe, keinen Schutz vor einer erneuten Infektion in der gleichen Saison.
Zur Prophylaxe ist Zanamivir in Deutschland nicht zugelassen und kann eine Grippeschutzimpfung nicht ersetzen.
Die �nderung der Richtlinien tritt am Tage nach der Bekanntmachung im Bundesanzeiger in Kraft.
K�ln, den 16. Februar 2000
Bundesausschuss der
�rzte und Krankenkassen
Der Vorsitzende
J u n g
Tabelle 1
Kosten
Wirkstoff St�rke/Packungsgr��e DDD Preis(-intervall)
ASS 300 mg/2 � 50 St. bzw. 100 St.
Ticlopidin 2 � 250 mg/90 St. bzw. 100 St.
Clopidogrel 75 mg/84 St.
Stand: 15. 1. 2000
Tabelle 2
Kosten der einmaligen Behandlung
Packungsgr��e Kosten pro Behandlung(DM)
Relenza� (nur Behandlung) 5 � 4 Einzeldosen 58,19
Stand: 14. 1. 2000