Alternative zu fycompa mit gleichem wirkstoff

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, Andere Antiepileptika, ATC-Code: N03AX22

Wirkmechanismus
Perampanel ist der erste Vertreter der Wirkstoffklasse der selektiven, nicht-kompetitiven Antagonisten des ionotropen AMPA (α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropions-äure)-Glutamat-Rezeptors an postsynaptischen Neuronen. Glutamat ist der primäre exzitatorische Neurotransmitter im zentralen Nervensystem und soll bei einer Reihe neurologischer Erkrankungen, die auf einer übermäßigen neuronalen Erregung beruhen, eine Rolle spielen. Es wird angenommen, dass die Aktivierung von AMPA-Rezeptoren durch Glutamat für einen Großteil der schnellen exzitatorischen synaptischen Signalübertragung im Gehirn verantwortlich ist. In Invitro-Studien konkurrierte Perampanel nicht mit AMPA um die Bindung am AMPA-Rezeptor, jedoch wurde Perampanel von nichtkompetitiven AMPA-Rezeptor-Antagonisten aus den Bindungsstellen verdrängt, was darauf schließen lässt, dass Perampanel ein nicht-kompetitiver AMPA-Rezeptor-Antagonist ist. In vitro hemmte Perampanel den AMPA-induzierten (jedoch nicht den NMDA-induzierten) Anstieg der intrazellulären Kalziumkonzentration. In vivo verlängerte Perampanel die Anfallslatenz in einem Modell AMPA-induzierter Krampfanfälle signifikant. Der genaue Mechanismus, über den Perampanel seine antiepileptischen Wirkungen beim Menschen entfaltet, bleibt noch vollständig aufzuklären.

Pharmakodynamische Wirkungen
Eine Auswertung zur Pharmakokinetik-Pharmakodynamik (Wirksamkeit) erfolgte auf der Grundlage der gepoolten Daten aus den 3 Wirksamkeitsstudien bei fokalen Anfällen. Außerdem wurde eine Auswertung zur Pharmakokinetik-Pharmakodynamik (Wirksamkeit) in einer Wirksamkeitsstudie bei primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen durchgeführt. Bei beiden Auswertungen korreliert die Perampanel-Exposition mit der Senkung der Anfallshäufigkeit.

Psychomotorische Leistung
Bei Einmalgabe und wiederholter Verabreichung von 8 mg und 12 mg kam es bei gesunden Probanden zu einer dosisabhängigen Einschränkung der psychomotorischen Leistung. Die Wirkungen von Perampanel auf komplexe Tätigkeiten wie die aktive Teilnahme am Straßenverkehr waren zu den leistungsmindernden Wirkungen von Alkohol additiv oder supraadditiv. Die psychomotorischen Leistungstest-Ergebnisse kehrten innerhalb von 2 Wochen nach Absetzen von Perampanel auf die Ausgangswerte zurück.

Kognitive Funktion
In einer Studie bei gesunden Probanden zur Beurteilung der Auswirkungen von Perampanel auf Aufmerksamkeit und Merkfähigkeit anhand einer Standard-Testbatterie fanden sich nach Einmalgabe und wiederholter Verabreichung von Perampanel bis zu 12 mg/ Tag keine Auswirkungen.
In einer placebokontrollierten Studie bei jugendlichen Patienten zeigten Messungen anhand des Global Cognition Scores des Cognitive Drug Research (CDR) System keine signifikanten Veränderungen der Kognition für Perampanel gegenüber Placebo. In der offenen Verlängerungsphase dieser Studie wurden nach 52 Wochen Perampanel-Behandlung keine signifikanten Veränderungen des globalen CDR-System-Scores beobachtet (siehe Abschnitt 5.1 Kinder und Jugendliche).
In einer unkontrollierten, offenen Studie bei pädiatrischen Patienten wurden nach einer Zusatztherapie mit Perampanel keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Kognition im Vergleich zu der mittels ABNAS gemessenen Baseline beobachtet (siehe Abschnitt 5.1 Kinder und Jugendliche).

Aufmerksamkeit und Stimmungslage
Der Grad der Aufmerksamkeit (Reaktionsbereitschaft) nahm bei gesunden Probanden, die mit Perampanel in Dosierungen von 4 bis 12 mg/Tag behandelt wurden, dosisabhängig ab. Eine Verschlechterung der Stimmungslage trat nur unter 12 mg/Tag ein; die Stimmungsveränderungen waren gering und spiegelten eine allgemeine Dämpfung der Aufmerksamkeit wider. Die wiederholte Verabreichung von Perampanel 12 mg/Tag verstärkte auch die Wirkungen von Alkohol auf Vigilanz und Reaktionsbereitschaft sowie die Intensität von Wutgefühlen, Verwirrtheit und Depression, erhoben anhand der 5-Punkte-Rating-Skala ‚Profile of Mood State‘.

Herzelektrophysiologie
Perampanel bewirkte in Tagesdosen von bis zu 12 mg/Tag keine Verlängerung des QTc-Intervalls und hatte keine dosisabhängige oder klinisch relevante Wirkung auf die QRS-Dauer.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Fokale Krampfanfälle
Der Nachweis der Wirksamkeit von Perampanel als Zusatztherapie bei fokalen Krampfanfällen erfolgte in drei 19-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten multizentrischen Studien bei Erwachsenen und jugendlichen Patienten. Die Patienten hatten fokale Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung und hatten unter einem bis drei gleichzeitig angewendeten Antiepileptika keine ausreichende Anfallskontrolle erreicht. Während einer 6-wöchigen Baseline-Phase mussten die Patienten mehr als fünf Anfälle ohne anfallsfreien Zeitraum von mehr als 25 Tagen aufweisen. Bei den Patienten dieser drei Studien hatte die Epilepsie im Mittel seit 21,06 Jahren bestanden. Zwischen 85,3 % und 89,1 % der Patienten nahmen zwei bis drei Antiepileptika gleichzeitig ein, mit oder ohne gleichzeitige Vagusnervstimulation.
In zwei Studien (Studien 304 und 305) wurden Perampanel-Dosen von 8 und 12 mg/Tag mit Placebo und in der dritten Studie (Studie 306) Perampanel-Dosen von 2, 4 und 8 mg/Tag mit Placebo verglichen. In allen drei Studien wurden die Patienten nach einer zur Erhebung der Anfallshäufigkeit erforderlichen 6-wöchigen Baseline-Phase randomisiert und auf ihre randomisierte Dosis titriert. Während der Titrationsphase wurde die Behandlung in allen drei Studien mit 2 mg/Tag begonnen und in wöchentlichen Stufen von jeweils 2 mg/Tag bis zur Erreichung der Zieldosis gesteigert. Bei Patienten, bei denen es zu intolerablen unerwünschten Ereignissen kam, konnte mit derselben Dosis weiterbehandelt oder eine Reduktion auf die zuletzt vertragene Dosis vorgenommen werden. In allen drei Studien folgte auf die Titrationsphase eine 13-wöchige Erhaltungsphase, während der die Patienten mit einer stabilen Dosis von Perampanel behandelt werden sollten.
Die gepoolten 50 %-Responderraten lagen unter Placebo bei 19 %, unter 4 mg bei 29 %, unter 8 mg bei 35 % und unter 12 mg bei 35 %. Eine statistisch signifikante Wirkung hinsichtlich der Reduktion der Anfallshäufigkeit pro 28 Tage (von der Baseline- zur Behandlungsphase) im Vergleich zur Placebogruppe wurde unter der Behandlung mit Perampanel für die Dosierungen 4 mg/Tag (Studie 306), 8 mg/Tag (Studien 304, 305 und 306) und 12 mg/Tag (Studien 304 und 305) beobachtet. Die 50 %-Responderraten in den Gruppen mit 4 mg, 8 mg und 12 mg betrugen jeweils 23,0 %, 31,5 % bzw. 30,0 % in Kombination mit enzyminduzierenden Antiepileptika und 33,3 %, 46,5 % und 50,5 %, wenn Perampanel in Kombination mit nicht enzyminduzierenden Antiepileptika angewendet wurde. Diese Studien zeigen, dass die einmal tägliche Gabe von Perampanel in Dosen von 4 mg bis 12 mg in dieser Population als Zusatztherapie signifikant wirksamer war als Placebo.
Daten aus placebokontrollierten Studien belegen, dass bei einmal täglicher Gabe von Perampanel 4 mg eine Verbesserung der Anfallskontrolle beobachtet wird und dass dieser Nutzen bei Steigerung der Dosis auf 8 mg/Tag noch verstärkt wird. Im Gesamtkollektiv wurde für die 12-mg-Dosis im Vergleich zur 8-mg-Dosis kein Wirksamkeitsnutzen beobachtet. Ein Nutzen wurde unter der 12-mg-Dosis bei manchen Patienten beobachtet, welche die 8-mg-Dosis vertrugen und bei dieser Dosis ein unzureichendes klinisches Ansprechen aufwiesen. Eine klinisch bedeutsame Reduktion der Anfallshäufigkeit gegenüber Placebo wurde bereits in der zweiten Behandlungswoche verzeichnet, als die Patienten eine Tagesdosis von 4 mg erreicht hatten. Von den in den klinischen Studien mit Perampanel behandelten Patienten wurden 1,7 % bis 5,8 % während der 3-monatigen Erhaltungstherapie anfallsfrei, verglichen mit 0 % bis 1,0 % unter Placebo.

Offene Verlängerungsstudie
97 % der Patienten, welche die randomisierten Studien an Patienten mit fokalen Anfällen abschlossen, wurden in die offene Verlängerungsstudie eingeschlossen (n = 1186). Die in den randomisierten Studien mit Placebo behandelten Patienten wurden über einen Zeitraum von 16 Wochen auf Perampanel umgestellt; daran schloss sich eine Langzeit-Erhaltungsphase (≥ 1 Jahr) an. Die mittlere durchschnittliche Tagesdosis betrug 10,05 mg.

Primär generalisierte tonisch-klonische Krampfanfälle
Perampanel wurde in einer multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie (Studie 332) als Zusatztherapie bei Patienten ab 12 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie und primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen etabliert. Geeignete Patienten mit einer Behandlung mit 1 bis 3 Antiepileptika in stabiler Dosierung, bei denen während der 8-wöchigen Baseline-Phase mindestens 3 primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle aufgetreten waren, wurden für eine Behandlung mit Perampanel oder Placebo randomisiert. Die Patientenpopulation umfasste 164 Patienten (Perampanel n = 82, Placebo n = 82). Die Dosis der Patienten wurde über vier Wochen auf eine Zieldosis von 8 mg pro Tag oder zur höchsten verträglichen Dosis auftitriert und die Behandlung wurde mit der letzten Dosis, die am Ende der Titrationsphase erreicht war, für weitere 13 Wochen fortgesetzt. Der Gesamtbehandlungszeitraum betrug 17 Wochen. Das Studienmedikament wurden einmal pro Tag gegeben. Die 50 %-Responderrate für primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle während des Erhaltungstherapiezeitraums war in der Perampanel-Gruppe signifikant höher (58,0 %) als in der Placebo-Gruppe (35,8 %), p = 0,0059. Die 50 %-Responderrate betrug 22,2 % für die Kombination von Perampanel mit enzyminduzierenden Antiepileptika und 69,4 % für die Kombination von Perampanel mit nicht enzyminduzierenden Antiepileptika. Die Zahl der Patienten, die Perampanel zusammen mit enzyminduzierenden Antiepileptika einnahmen, war gering (n = 9). Die mediane prozentuale Veränderung der Häufigkeit von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen pro 28-Tage-Zeitraum war während der Titrations- und Erhaltungstherapiephase (kombiniert) im Verhältnis zur Vorrandomisierung unter Perampanel größer (−76,5 %) als unter Placebo (−38,4 %), p < 0,001. Während der 3-monatigen Erhaltungsphase wurden 30,9 % (25/81) der Patienten, die in den klinischen Studien mit Perampanel behandelt wurden, frei von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen, verglichen mit 12,3 % (10/81) unter Placebo.

Weitere Unterarten von idiopathischen generalisierten Anfällen
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Perampanel bei Patienten mit myoklonischen Anfällen wurde nicht nachgewiesen. Das verfügbare Datenmaterial ist nicht ausreichend, um Schlüsse zu ziehen. Die Wirksamkeit von Perampanel bei der Behandlung von Absence-Anfällen wurde nicht nachgewiesen. In Studie 332 an Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen und begleitenden myoklonischen Anfällen wurde bei 16,7 % (4/24) der mit Perampanel behandelten Patienten Anfallsfreiheit erzielt, verglichen mit 13,0 % (3/23) unter Placebo. Bei Patienten mit begleitenden Absence-Anfällen wurde bei 22,2 % (6/27) der mit Perampanel behandelten Patienten Anfallsfreiheit erzielt, verglichen mit 12,1 % (4/33) unter Placebo. Bei 23,5 % (19/81) der Patienten unter Perampanel, verglichen mit 4,9 % (4/81) der Patienten unter Placebo, wurde komplette Anfallsfreiheit erreicht.

Offene Verlängerungsphase
Von den 140 Patienten, die Studie 332 abschlossen, traten 114 (81,4 %) in die Verlängerungsphase ein. Die Patienten aus der randomisierten klinischen Studie wurden über einen Zeitraum von 6 Wochen auf Perampanel umgestellt. Daran schloss sich eine Langzeit-Erhaltungstherapiephase (≥ 1 Jahr) an. In der Verlängerungsphase erhielten 73,7 % (84/114) der Patienten eine modale tägliche Perampanel-Dosis von mehr als 4 bis 8 mg/Tag und 16,7 % (19/114) hatten eine modale Tagesdosis von mehr als 8 bis 12 mg/Tag. Bei 65,9 % (29/44) der Patienten wurde nach 1 Jahr Behandlung während der Verlängerungsphase eine Abnahme der Häufigkeit von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen von mindestens 50 % beobachtet (gegenüber ihrer Anfallshäufigkeit in der Baseline-Phase vor der Perampanel-Behandlung). Diese Daten stimmten überein mit denen für die prozentuale Veränderung der Anfallshäufigkeit und zeigten, dass die 50 %-Responderrate für primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle im Allgemeinen über den Zeitraum von etwa Woche 26 bis zum Ende von Jahr 2 stabil war. Ähnliche Ergebnisse wurden bei der Auswertung aller Krampfanfälle und Absencen vs. myoklonische Anfälle unter Berücksichtigung des zeitlichen Verlaufs gewonnen.

Umstellung auf eine Perampanel-Monotherapie
In einer retrospektiven Studie zur klinischen Praxis wurden 51 Patienten mit Epilepsie, die Perampanel als Zusatztherapie erhielten, auf eine Perampanel-Monotherapie umgestellt. Die Mehrheit dieser Patienten hatte eine Vorgeschichte mit fokalen Anfällen. Von diesen Patienten kehrten 14 (27 %) in den Folgemonaten wieder zur Zusatztherapie zurück. 34 Patienten wurden für mindestens 6 Monate nachbeobachtet und 24 dieser Patienten (71 %) behielten die Perampanel-Monotherapie für mindestens 6 Monate bei. 10 Patienten wurden für mindestens 18 Monate nachbeobachtet und 3 dieser Patienten (30 %) behielten die Perampanel-Monotherapie für mindestens 18 Monate bei.

Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Fycompa eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei therapieresistenten Epilepsien (lokalisationsbezogene und altersbezogene epileptische Syndrome) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen). Die drei zulassungsrelevanten doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studien schlossen 143 Jugendliche im Alter von 12 bis 18 Jahren ein. Die Ergebnisse bei diesen Jugendlichen waren mit denen der Erwachsenenpopulation vergleichbar.
Studie 332 schloss 22 Jugendliche im Alter von 12 bis 18 Jahren ein. Die Ergebnisse bei diesen Jugendlichen waren mit denen der Erwachsenenpopulation vergleichbar.
Eine 19-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit offener Verlängerungsphase (Studie 235) beurteilte die kurzfristigen Wirkungen von Fycompa auf die Kognition (Zieldosis: 8 bis 12 mg einmal täglich) während der Anwendung als Zusatztherapie bei 133 (Fycompa n = 85, Placebo n = 48) jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren mit nicht ausreichend kontrollierten fokalen Anfällen. Die kognitive Funktion wurde mithilfe des Global Cognition t-Scores des Cognitive Drug Research (CDR) System bewertet. Es handelt sich dabei um einen aus 5 Domänen zusammengesetzten Score, der Folgendes testet: Power of Attention (Aufmerksamkeitsleistung), Continuity of Attention (Aufmerksamkeitsdauer), Quality of Episodic Secondary Memory (Qualität des episodischen Sekundärspeichers), Quality of Working Memory (Qualität des Arbeitsgedächtnisses) und Speed of Memory (Gedächtnisgeschwindigkeit). Die mittlere Veränderung (SD) des CDR System Global Cognition t-Scores gegenüber dem Ausgangswert bis zum Ende der doppelblinden Behandlungsphase (19 Wochen) betrug 1,1 (7,14) in der Placebo-Gruppe und (minus) −1,0 (8,86) in der Perampanel-Gruppe, wobei der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf den LS-Mittelwert (95 % KI) = (minus) −2,2 (−5,2; 0,8) betrug. Es bestand kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen (p = 0,145). Die Global Cognition t-Scores des CDR System für Placebo und Perampanel betrugen 41,2 (10,7) bzw. 40,8 (13,0) bei der Ausgangswerterhebung. Bei Patienten, die Perampanel in der offenen Verlängerungsphase erhielten (n = 112), betrug die mittlere Veränderung (SD) des Global Cognition t-Scores des CDR System gegenüber dem Ausgangswert bis zum Ende der offenen Behandlung (52 Wochen) (minus) −1,0 (9,91). Dieses Ergebnis war nicht statistisch signifikant (p = 0,96). Nach bis zu 52 Wochen Behandlung mit Perampanel (n = 114) war keine Wirkung auf das Knochenwachstum zu beobachten. Nach bis zu 104 Wochen Behandlung zeigten sich keine Wirkungen auf Körpergewicht, Körpergröße und sexuelle Entwicklung (n = 114).
In einer unkontrollierten, offenen Studie (Studie 311) wurde das Expositions-Wirksamkeits-Verhältnis von Perampanel als Zusatztherapie bei 180 pädiatrischen Patienten (im Alter von 4 bis 11 Jahren) mit unzureichend kontrollierten fokalen oder primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen untersucht. Die Patienten wurden über einen Zeitraum von 11 Wochen titriert. Für Patienten, die keine begleitenden CYP3A-induzierenden Antiepileptika (Carbamazepin, Oxcarbazepin, Eslicarbazepin und Phenytoin) einnahmen, erfolgte die Titration auf eine Zieldosis von 8 mg/Tag oder die maximal tolerierte Dosis (nicht mehr als 12 mg/Tag); bei Patienten, die begleitend ein CYP3Ainduzierendes Antiepileptikum erhielten, erfolgte die Titration auf eine Zieldosis von 12 mg/Tag oder die maximal tolerierte Dosis (nicht mehr als 16 mg/Tag). Die am Ende der Titrationsphase erreichte Perampanel-Dosis wurde 12 Wochen lang beibehalten, sodass bei Abschluss der Kernstudie eine 23-wöchige Gesamtexposition erreicht war. Patienten, die in die Verlängerungsphase eintraten, wurden weitere 29 Wochen lang behandelt; in diesem Fall betrug die Gesamtexpositionsdauer also 52 Wochen. Bei Patienten mit fokalen Anfällen (n = 148 Patienten) lagen die mediane Veränderung der Anfallshäufigkeit je 28 Tagen, die ≥ 50 %-Responderrate und die Anfallsfreiheitsrate nach 23 Wochen Perampanel-Behandlung bei −40,1 %, 46,6 % (n = 69/148) bzw. 11,5 % (n = 17/148) für alle fokalen Anfälle. Die Behandlungswirkungen in Bezug auf die mediane Verringerung der Anfallshäufigkeit (Wochen 40 – 52: n = 108 Patienten, −69,4 %), die 50 %-Responderrate (Wochen 40 – 52: 62,0 %, n = 67/108) und die Anfallsfreiheitsrate (Wochen 40 – 52: 13,0 %, n = 14/108) hielten nach der 52-wöchigen Perampanel-Behandlung an. In einer Untergruppe der Patienten mit fokalen Anfällen, bei der sekundär generalisierte Anfälle auftraten, lagen die entsprechenden Werte bei −58,7 %, 64,8 % (n = 35/54) bzw. 18,5 % (n = 10/54) für sekundär generalisierte tonisch-klonische Anfälle. Die Behandlungswirkungen in Bezug auf die mediane Verringerung der Anfallshäufigkeit (Wochen 40 – 52: n = 41 Patienten, −73,8 %), die 50 %-Responderrate (Wochen 40 – 52: 80,5 %, n = 33/41) und die Anfallsfreiheitsrate (Wochen 40 – 52: 24,4 %, n = 10/41) hielten nach der 52-wöchigen Perampanel-Behandlung an. Bei Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen (n = 22 Patienten, von denen 19 Patienten 7 bis < 12 Jahre und 3 Patienten 4 bis < 7 Jahre alt waren) lagen die mediane Veränderung der Anfallshäufigkeit je 28 Tagen, die ≥ 50 %-Responderrate und die Anfallsfreiheitsrate bei −69,2 %, 63,6 % (n = 14/22) bzw. 54,5 % (n = 12/22). Die Behandlungswirkungen in Bezug auf die mediane Verringerung der Anfallshäufigkeit (Wochen 40 – 52: n = 13 Patienten, −100,0 %), die 50 %-Responderrate (Wochen 40 – 52: 61,5 %, n = 8/13) und die Anfallsfreiheitsrate (Wochen 40 – 52: 38,5 %, n = 5/13) hielten nach der 52-wöchigen Perampanel-Behandlung an. Diese Ergebnisse sollten zurückhaltend interpretiert werden, da sie auf einer sehr geringen Anzahl von Patienten beruhen. Ähnliche Ergebnisse wurden in einer Untergruppe von Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei idiopathischer generalisierter Epilepsie (IGE) ermittelt (n = 19 Patienten, von denen 17 Patienten 7 bis < 12 Jahre und 2 Patienten 4 bis < 7 Jahre alt waren). Hier lagen die entsprechenden Werte bei −56,5 %, 63,2 % (n = 12/19) bzw. 52,6 % (n = 10/19). Die Behandlungswirkungen in Bezug auf die mediane Verringerung der Anfallshäufigkeit (Wochen 40 – 52: n = 11 Patienten, −100,0 %), die 50 %-Responderrate (Wochen 40 – 52: 54,5 %, n = 6/11) und die Anfallsfreiheitsrate (Wochen 40 – 52: 36,4 %, n = 4/11) hielten nach der 52-wöchigen Perampanel-Behandlung an. Diese Ergebnisse sollten zurückhaltend interpretiert werden, da sie auf einer sehr geringen Anzahl von Patienten beruhen. Verbesserungen im Gesamtzustand, gemessen mittels CGIC-Score (Clinical Global Impression of Change), wurden nach 23 bzw. 52 Wochen Perampanel-Behandlung von 42,6 % (n = 52/122) bzw. 53,8 % (n = 56/104) aller Patienten mit fokalen Anfällen als sehr stark verbessert oder stark verbessert berichtet. Bei Patienten der Untergruppe mit fokalen Anfällen und sekundär generalisierten Anfällen lagen diese Werte bei 43,8 % (n = 21/48) bzw. 61,5 % (n = 24/39), bei Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei 34,8 % (n = 8/23) bzw. 47,1 % (n = 8/17) und in der Untergruppe der Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei idiopathischer generalisierter Epilepsie (IGE) bei 35,3 % (n = 6/17) bzw. 58,3 % (n = 7/12).

Die Pharmakokinetik von Perampanel wurde bei gesunden erwachsenen Probanden (zwischen 18 und 79 Jahren) sowie bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern mit fokalen und primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen, Erwachsenen mit Morbus Parkinson, Erwachsenen mit diabetischer Neuropathie, Erwachsenen mit multipler Sklerose und Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion untersucht.

Resorption
Perampanel wird nach oraler Gabe ohne Anhaltspunkte für einen ausgeprägten Firstpass-Metabolismus zügig resorbiert. Perampanel Suspension zum Einnehmen und Perampanel Filmtabletten haben sich unter Nahrungskarenz auf mg/mg-Basis als bioäquivalent erwiesen. Wenn eine 12-mg-Einzeldosis beider Formulierungen mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wurde, erreichte Perampanel Suspension zum Einnehmen die gleiche AUC0–inf und eine etwa 23 % geringere Cmax. Die maximalen Plasmaspiegel (Tmax) verzögerten sich um etwa 2 Stunden im Vergleich zu den Filmtabletten. Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte jedoch, dass unter simulierten Steady-State-Expositionsbedingungen die Cmax und AUC(0–24 h) der Perampanel Suspension zum Einnehmen bioäquivalent zur Tablettenformulierung waren, sowohl unter Nahrungskarenz als auch nach Nahrungsaufnahme. Bei Gabe zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit waren die Cmax und AUC0–inf einer 12-mg-Einzeldosis der Perampanel Suspension zum Einnehmen etwa 22 % bzw. 13 % niedriger im Vergleich zur Nahrungskarenz.

Verteilung
Daten aus In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Perampanel zu etwa 95 % an Plasmaproteine gebunden vorliegt.
In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass Perampanel kein Substrat oder signifikanter Inhibitor der organische Anionen transportierenden Polypeptide (OATP) 1B1 und 1B3, der organischen Anionen-Transporter (OAT) 1, 2, 3 und 4, der organischen Kationen-Transporter (OCT) 1, 2 und 3 und der Efflux-Transporter P-Glycoprotein und Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP) ist.

Biotransformation
Perampanel wird durch primäre Oxidation und sequenzielle Glukuronidierung umfangreich metabolisiert. Nach den Ergebnissen von klinischen Studien an gesunden Probanden, denen radioaktiv markiertes Perampanel gegeben wurde, und nach den Ergebnissen von In-vitro-Untersuchungen unter Verwendung von rekombinanten humanen CYPs und Lebermikrosomen vom Menschen wird die Metabolisierung von Perampanel in erster Linie durch CYP3A vermittelt. Nach Gabe von radioaktiv markiertem Perampanel wurden im Plasma lediglich Spuren von Perampanel-Metaboliten gemessen.

Elimination
Nach Gabe einer Dosis von radioaktiv markiertem Perampanel an 8 gesunde Erwachsene oder ältere Probanden wurden rund 30 % der wiedergefundenen Radioaktivität im Urin und 70 % in den Fäzes gefunden. Im Urin und in den Fäzes nachgewiesene Radioaktivität bestand primär aus einer Mischung oxidativer und konjugierter Metaboliten. In einer populationspharmakokinetischen Analyse gepoolter Daten aus 19 Phase-1-Studien betrug die durchschnittliche t1/2 von Perampanel 105 Stunden. Bei Gabe in Kombination mit dem starken CYP3A-Induktor Carbamazepin lag die durchschnittliche t1/2 bei 25 Stunden.

Linearität/Nicht-Linearität
In einer populationspharmakokinetischen Analyse von gepoolten Daten aus zwanzig Phase-I-Studien bei gesunden Probanden, die zwischen 0,2 und 36 mg Perampanel entweder als Einzeldosis oder als Mehrfachdosen erhielten, aus einer Phase-II-Studie und fünf Phase-III-Studien bei Patienten mit fokalen Anfällen, die zwischen 2 und 16 mg Perampanel pro Tag erhielten, und aus zwei Phase-III-Studien bei Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen, die zwischen 2 und 14 mg Perampanel pro Tag erhielten, wurde ein lineares Verhältnis zwischen Dosis und Perampanel-Plasmakonzentrationen festgestellt.

Besondere Patientengruppen
Eingeschränkte Leberfunktion
Die Pharmakokinetik von Perampanel nach Einmalgabe von 1 mg wurde bei 12 Patienten mit leicht und mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh A bzw. B) untersucht und mit derjenigen von 12 nach entsprechenden demographischen Kriterien ausgewählten gesunden Probanden verglichen. Die mittlere scheinbare Clearance von ungebundenem Perampanel betrug bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion 188 ml/min vs. 338 ml/min bei den entsprechenden Kontrollen und bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion 120 ml/min vs. 392 ml/min bei den entsprechenden Kontrollen. Die t1/2 war bei Patienten mit leicht (306 h vs. 125 h) und mäßig eingeschränkter Leberfunktion (295 h vs. 139 h) im Vergleich zu den entsprechenden gesunden Probanden länger.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Pharmakokinetik von Perampanel wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht formell untersucht. Perampanel wird fast ausschließlich durch Biotransformation mit anschließender rascher Ausscheidung der Metaboliten eliminiert; im Plasma sind Perampanel-Metaboliten lediglich in Spuren nachweisbar. In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit fokalen Anfällen und einer Kreatinin-Clearance zwischen 39 und 160 ml/min, die in placebokontrollierten klinischen Studien Perampanel in einer Dosierung von bis zu 12 mg/Tag erhielten, wurde die Perampanel-Clearance von der Kreatinin-Clearance nicht beeinflusst. In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen, die in einer placebokontrollierten klinischen Studie mit Perampanel in einer Dosierung von bis zu 8 mg/kg behandelt wurden, wurde die Perampanel-Clearance nicht von der Baseline-Kreatinin-Clearance beeinflusst.

Geschlecht
In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit fokalen Anfällen, die in placebokontrollierten klinischen Studien Perampanel in einer Dosierung von bis zu 12 mg/Tag erhielten, und von Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen, die in placebokontrollierten klinischen Studien Perampanel in einer Dosierung von bis zu 8 mg/Tag erhielten, war die Perampanel-Clearance bei Frauen (0,54 l/h) um 18 % geringer als bei Männern (0,66 l/h).

Ältere Patienten (ab 65 Jahren)
In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit fokalen Anfällen (Alter 12 bis 74 Jahre), und Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen (Alter 12 bis 58 Jahre), die in placebokontrollierten klinischen Studien Perampanel in einer Dosierung von bis zu 8 oder 12 mg/Tag erhielten, wurde kein signifikanter Einfluss des Alters auf die Perampanel-Clearance gefunden. Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten wird daher nicht als notwendig erachtet (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche
In einer populationspharmakokinetischen Analyse gepoolter Daten von Kindern im Alter von 4 bis 11 Jahren, von Jugendlichen ab 12 Jahren und von Erwachsenen stieg die Perampanel-Clearance mit zunehmendem Körpergewicht an. Daher ist eine Dosisanpassung bei Kindern im Alter von 4 bis 11 Jahren mit einem Körpergewicht von < 30 kg erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Arzneimittel-Interaktionsstudien
Untersuchung von Arzneimittelinteraktionen in vitro
Hemmung arzneimittelmetabolisierender Enzyme
In humanen Lebermikrosomen hatte Perampanel (30 μmol/l) bei den wichtigsten hepatischen CYP- und UGT-Enzymen eine schwache Hemmwirkung auf CYP2C8 und UGT1A9.

Induktion arzneimittelmetabolisierender Enzyme
Im Vergleich zu positiven Kontrollen (einschließlich Phenobarbital, Rifampicin) wurde für Perampanel in kultivierten humanen Hepatozyten bei den wichtigsten hepatischen CYP- und UGT-Enzymen eine schwache Induktion von CYP2B6 (30 μmol/l) und CYP3A4/5 (≥ 3 μmol/l) gefunden.

Wie lange dauert es bis Fycompa wirkt?

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